El efecto sistémico de la ozonoterapia

La ozonoterapia es la disciplina médica que aprovecha la alta reactividad del ozono para ayudar al cuerpo humano cuando se encuentra sometido a diversos padecimientos, desde infecciones hasta desórdenes metabólicos y de otro tipo, siempre y cuando el ozono sea aplicado de la manera correcta y en la dosis adecuada ^(1-4), en ocasiones como terapia principal, otras veces como auxiliar de la terapia convencional ^(5-6).

Esta molécula tiene un fuerte efecto microbicida ⁽³⁾, pues su alta reactividad es deletérea para muchos microbios (virus ^(7-8), bacterias ^(9-10), hongos ^(11-12) y algunos parásitos), y cuando es aplicado en la dosificación correcta no causa efectos dañinos para el cuerpo, debido a que está formado exclusivamente por átomos de oxígeno y por sus mecanismos de acción en las células humanas.

Por otro lado, ejerce un estímulo que ayuda al organismo a volver a la normalidad: aplicado de la forma correcta (vía de administración y dosis apropiadas), el ozono contribuye a la regeneración del balance de oxido-reducción, favorece la regulación del sistema inmune ⁽¹³⁾, estimula el metabolismo del oxígeno y activa la síntesis de factores de crecimiento necesarios para la regeneración tisular ⁽³⁾.

Mecanismo de acción

El principio detrás de su acción terapéutica se encuentra en el estrés oxidativo que produce ⁽¹⁴⁾, y al igual que en el caso de prácticamente cualquier medicamento, el secreto de su acción curativa está en la dosis: dosis demasiado bajas pasan desapercibidas para el organismo y no tienen en efecto terapéutico, dosis demasiado altas generan una intoxicación y resultan dañinas en lugar de benéficas ⁽¹⁵⁾.

Cuando el ozono es aplicado por cualquier vía, de inmediato entra en contacto con los fluidos del cuerpo y con las moléculas presentes en ellos, y sigue distintas rutas: una proporción importante es neutralizada de inmediato por los antioxidantes basales y no produce ningún efecto; otra parte interactúa con otras moléculas y forma las llamadas especies reactivas de oxígeno (ERO), de los cuales el peróxido de hidrógeno (H₂O₂) es el más representativo; una última fracción reacciona con las dobles ligaduras de los ácidos grasos insaturados y genera los productos de oxidación lipídica (POL), principalmente aldehídos como el malonildialdehído (MDA) y el 4-hidroxi-2,3-transnonenal (HNE) ⁽⁴⁾.

Los mensajeros del ozono

En el cuerpo, donde los fluidos contienen gran variedad y cantidad de moléculas, la vida media del ozono es muy corta y después de unos segundos no quedan rastros de él, sino únicamente los ERO y POL formados por su reacción con esas moléculas orgánicas. En ozonoterapia a estas moléculas se les conoce como los mensajeros del ozono, pues son responsables de la señalización en el estrés oxidativo al cuerpo, y es gracias a ellas que el ozono ejerce su efecto benéfico sobre el organismo.

Especies reactivas de oxígeno

Las ERO, entre las cuales destaca el peróxido de hidrógeno, son moléculas oxidantes no radicales, con una vida media sumamente corta y un gran potencial de interacción con otras moléculas. En las concentraciones adecuadas, las cuales se logran con las dosis recomendadas de ozono, las ERO inducen un estrés oxidativo en el citoplasma, en donde, dependiendo de la célula, causan una respuesta biológica.

La mayor parte del H₂O₂ reacciona con los eritrocitos, en donde es neutralizada por el glutatión reducido (GSH), uno de los principales componentes de la defensa antioxidante del cuerpo, que en este proceso se transforma en glutatión oxidado (GSSG), y a través de una cadena de reacciones que incluyen a la glutatión reductasa, vuelve a su estado original, GSH; de esta manera el H₂O₂ es anulado sin haber ocasionado daño alguno ^(4,16).

En este proceso han sido detectados incrementos de la síntesis de ATP y de la capacidad de oxigenación del eritrocito, junto con una mejora en su reología ^{(3, 17)}. Esto es especialmente útil en tejidos isquémicos, en donde un efectivo aporte de oxígeno es crucial para evitar la degeneración celular y lograr la recuperación del tejido.

Productos de oxidación lipídica

Cuando el ozono reacciona con las dobles ligaduras de los ácidos grasos poliinsaturados del cuerpo produce, entre otras moléculas, aldehídos como MDA y HNE^(4,18). Al igual que las ERO, estas moléculas son intrínsecamente tóxicas, por lo que su producción debe inducirse en concentraciones muy bajas, y para ello la dosis de ozono debe ser controlada, como se comentó antes.

Pero a diferencias de las ERO, estas moléculas son más estables, por lo que viajan y se diluyen en el torrente sanguíneo, y llegan a todo el cuerpo. Una parte de estos aldehídos es excretada por la orina y la bilis y una más es metabolizada por la GSH transferasa y la aldehído deshidrogenasa, de manera que únicamente una pequeñísima fracción se distribuye entre los órganos del cuerpo, a los que lleva la señalización del estrés oxidativo en curso.

El efecto terapéutico del ozono

En el citoplasma de muchas células del cuerpo existen promotores de transcripción genómica que permanecen inactivos. Cuando las ERO y las POL entran en contacto con estas células causan una señalización oxidativa, originalmente inducida por el ozono, lo cual provoca la activación de algunos de estos agentes de transcripción ⁽¹⁹⁾.

Entre estos promotores los principales son el Nrf2 y el NF-κB los cuales, una vez activados, migran al núcleo celular, en donde dirigen la transcripción de muchos genes involucrados en el equilibrio entre prooxidantes y antioxidantes ^(20-21), la modulación del sistema inmune ⁽²¹⁾, la expresión de citocinas pro o antiinflamatorias ^(20-21) -dependiendo del grado de estrés oxidativo- y la estimulación de la regeneración tisular ⁽²²⁾.

Algunos de los genes cuya transcripción es controlada por el Nrf2 y el NF-κB son responsables de la síntesis las enzimas más importantes para respuesta antioxidante y la neutralización de los radicales libres y los oxidantes -como la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa (CAT) y la hemooxigenasa 1 (HO-1)-, varias interleucinas y diversos factores de crecimiento ⁽²³⁾. De esta manera se desencadena una serie de respuestas metabólicas que conducen al restablecimiento de la homeostasis corporal.

Esta reacción metabólica se consigue mediante la administración de las dosis adecuadas de ozono, por el tiempo indicado para cada caso, de forma que la acumulación de muy bajas dosis genere una pequeña pero continua señal de estrés oxidativo, que no llegue a ser dañina por sí misma pero que sí tenga la suficiente potencia para desencadenar los efectos terapéuticos descritos ^(24-25).

La presencia continuada de estas reducidas cantidades de POL en la médula ósea genera un efecto en la eritropoyesis, de manera que durante varias semanas los eritrocitos son formados con una mayor carga de enzimas antioxidantes, una mayor capacidad de entrega de oxígeno y una mejor reología ^{(3, 26)}, lo que les permite alcanzar tejidos en donde la acumulación de moléculas oxidantes o la falta de oxígeno está mermando el bienestar del organismo. De esta forma el efecto del tratamiento con ozono puede prolongarse, en todo el cuerpo, por más de cuatro meses.

Aceites ozonizados, agentes terapéuticos de la ozonoterapia

La secuencia de eventos descrita es válida para las distintas vías de aplicación del ozono ⁽²⁾, como auto hemoterapia mayor o menor ^(27-29), insuflación rectal ⁽²¹⁾ o vaginal ⁽³⁰⁾, inyección ⁽³¹⁾ o aplicación tópica. Cada una de ellas tiene un efecto más intenso en alguna parte del cuerpo o es más adecuada para determinado padecimiento, pues distribuye o concentra el efecto del ozono de manera más eficiente en determinados órganos o células, tal como ha sido ampliamente estudiado a lo largo de las últimas décadas en diversas partes del mundo, en donde estudios básicos y clínicos han ayudado a esclarecer el mecanismo de acción de la ozonoterapia.

Los aceites vegetales ozonizados, por su parte, son portadores de la señal oxidativa de la ozonoterapia, pues al hacer pasar por ellos un flujo continuado de gas oxígeno/ozono, este último reacciona con los ácidos grasos y genera las mismas moléculas -aldehídos, cetonas, alcoholes- que se producen en los fluidos corporales al contacto con el ozono ⁽³²⁾.

De esta forma, el principio terapéutico de la ozonoterapia puede ser provisto por los aceites ozonizados en cuanto al control de infecciones, por su actividad microbicida ^(33-36) al control de procesos inflamatorios ⁽³⁷⁾ y a la estimulación de la síntesis de factores de crecimiento para favorecer la recuperación de tejidos dañados ^(38-39).

No está de más recordar que el primer artículo sobre ozonoterapia, publicado en 1859, trata sobre el uso de aceite ozonizado en un hospital inglés, para el tratamiento de enfermos de tuberculosis y otros padecimientos respiratorios, con buenos resultados ⁽⁴⁰⁾. Es notorio observar que ya desde entonces se perfilaba la controversia sobre la toxicidad del ozono en contraste con su utilidad terapéutica. También es interesante observar cómo desde hace más de 160 años se mencionaba que la exposición a concentraciones moderadas del gas podía tener efectos benéficos para el organismo, y al administrarlo de manera prudente, contenido en el aceite, ayudó a la recuperación de los pacientes.

——-

Como puede apreciarse, a través de los mecanismos descritos la ozonoterapia no sólo tiene una acción terapéutica localizada, sino que ejerce su efecto en todo el cuerpo humano, sobre los órganos y tejidos sujetos a algún tipo de daño.

Referencias

1. Di Mauro, R., et al. (2019), The biochemical and pharmacological properties of ozone: the smell of protection in acute and chronic diseases, International Journal of Molecular Sciences, vol. 20, no. 3:634, doi: 10.3390/ijms20030634
2. Comité Científico Asesor de la WFOT (2015), Revisión WFOT sobre ozonoterapia basada en evidencias, WFOT ed.
3. Schwartz, A., y G Martínez-Sánchez (2012), La ozonoterapia y su fundamentación científica, Revista Española de Ozonoterapia, vol. 2, núm. 1, pp. 163-198
4. Bocci, V. (2006), Scientific and medical aspects of ozone therapy. State of the art, Archives of Medical Research, no. 37, pp. 425-435, doi: 10.1016/j.arcmed.2005.08.006
5. International Scientific Committee of Ozone Therapy (2020), Declaración de Madrid sobre la ozonoterapia, ISCO3 ed., Madrid
6. Smith, A., et al. (2015), Ozone therapy: a critical physiological and diverse clinical evaluation with regard to immune modulation, anti-infectious properties, anti-cancer potential and impact on anti-oxidant enzymes, Open Journal of Molecular and Integrative Physiology, no. 5, pp. 37-48, doi: 10.4236/ojmip.2015.53004
7. Gawish, A., and M. Bahammam (2014), In vitro effects of different concentrations of aqueous ozone on cells infected with herpes virus, LIfe Science Journal, vol. 11, no. 5, pp. 349-353
8. Shin, G., and M. Sobsey (2003), Reduction of Norwalk virus, poliovirus 1, and bacteriophage MS2 by ozone disinfection of water, Applied and Environmental Microbiology, vol. 69, no. 7, pp. 3974-3978, doi: 10.1128/AEM.69.7.3975–3978.2003
9. Ozturk, B., et al. (2017), The effects of ozone on bacterial growth and thiol-disulphide homeostasis in vascular graft infection caused by MRSA in rats, Acta Cirurgica Brasileira, vol. 32, no. 3, pp. no. 219–228, doi: 10.1590/S0102-865020170030000006
10. Bialoszewski, D., et al. (2011), Activity of ozonated water and ozone against Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa biofilms, Medical Science Monitor, vol. 17, no. 11, BR339–344, doi: 10.12659/msm.882044
11. Amin, L. (2018), Biological assessment of ozone therapy on experimental oral candidiasis in immunosuppressed rats, Biochemisry and Biophysics Reports, no. 15, pp. 57-60, doi: 10.1016/j.bbrep.2018.06.007
12. Ouf, S., et al. (2016), Anti-fungal potential of ozone against some dermatophytes, Brazilian Journal of Microbiology, vol. 47, no. 3, pp. 697–702, doi: 10.1016/j.bjm.2016.04.014
13. Wei, A., et al. (2018), Ozone therapy ameliorates inflammation and endometrial injury in rats with pelvic inflammatory disease, Biomedicine & Pharmacotherapy, no. 107, pp. 1418-1425, doi: 10.1016/j.biopha.2018.07.137
14. Braidy, N., et al. (2018), Therapeutic relevance of ozone therapy in degenerative diseases: focus on diabetes and spinal pain, Journal of Cellular Physiology, vol. 233, no. 4, pp. 2705-2714, doi: 10.1002/jcp.26044
15. Bocci, V., et al. (2011), Ozone acting on human blood yields a hormetic dose-response relationship, Journal of Translational Medicine, vol. 9, no. 66, 11 p., doi: 10.1186/1479-5876-9-66
16. Halliwell, B., et al. (2000), Hydrogen peroxide in the human body, FEBS Letters, vol. 486, no. 1, pp. 10–13, doi: 10.1016/s0014-5793(00)02197-9
17. Hakki, I, et al. (2019), Investigation of the effects of major ozone 1 autohemotherapy application on erythrocyte 2 deformability and aggregation, Clinical Hemorheology and Microcirculation, vol. 71, no. 3, pp. 365-372, doi: 10.3233/CH-180417
18. Martínez-Sánchez, G., y L. Delgado-Roche (2017), Actualización de los mecanismos de acción del ozono a través de la modificación de vías de señalización celular. Papel de Nrf2 y el NF-κB, Revista Española de Ozonoterapia, vol. 7, no. 2, p. 18
19. Braidy, N., et al. (2018), Therapeutic relevance of ozone therapy in degenerative diseases: focus on diabetes and spinal pain, Journal of Cellular Physiology, vol. 233, no. 4, pp. 2705-2714, doi: 10.1002/jcp.26044
20. Clavo, B., et al. (2019), Modulation of oxidative stress by ozone therapy in the prevention and treatment of chemotherapy-induced toxicity: review and prospects, Antioxidants, vol. 8, no. 12: 588, doi: 10.3390/antiox8120588
21. Díaz-Luis, J., et al. (2018), Systemic ozone therapy by rectal insufflation for immunoglobulin A deficiency, International Journal of Cuban Health & Medicine, vol. 20, no. 1
22. Galie, M., et al. (2018), Mild ozonisation activates antioxidant cell response by the Keap1/Nrf2 dependent pathway, Free Radical Biology / Medicine, doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.05.093
23. Brigelius-Flohé, R., and L. Flohé (2011), Basic principles and emerging concepts in the redox control of transcription factors, Antioxidants & Redox Signaling, vol 15, no 8, pp. 2335-2380, doi: 10.1089/ars.2010.3534
24. Zeng, J., et al. (2020), Ozone therapy attenuates NF-κB–mediated local inflammatory response and activation of th17 cells in treatment for psoriasis, International Journal of Biological Sciences, vol. 16, no. 11, pp. 1833-1845, doi: 10.7150/ijbs.41940
25. Delgado-Roche, L., et al. (2017), Medical ozone promotes Nrf2 phosphorylation reducing oxidative stress and pro-inflammatory cytokines in multiple sclerosis patients, European Journal of Pharmacology, no. 811, pp. 148-154, doi: 10.1016/j.ejphar.2017.06.017
26. Hakki, I, et al. (2019), Investigation of the effects of major ozone 1 autohemotherapy application on erythrocyte 2 deformability and aggregation, Clinical Hemorheology and Microcirculation, vol. 71, no. 3, pp. 365-372, doi: 10.3233/CH-180417
27. Tirelli, U., et al. (2019), Ozone therapy in 65 patients with fibromyalgia: an effective therapy, European Review for Medical and Pharmacological Sciences, vol. 23, no. 4, pp. 1786-1788, doi: 0.26355/eurrev_201902_17141
28. Bazán, A., y A. Morales (2019), Ozonoterapia en la rehabilitación de parálisis de Bell. Serie de casos, Ozone Therapy Global Journal, vol. 9, no. 1, pp. 171-183
29. Céspedes-Suárez, J., et al. (2018), Response of patients with chronic hepatitis B in one year treatmet with major autohemotherapy, Journal of Ozone Therapy, vol. 2, no. 3, 7 p., doi: 10.7203/jo3t.2.3.2018.11459
30. García, B., y A. Goncalves (2019), Ozonoterapia y virus papiloma humano en cuello uterino, Ozone Therapy Global Journal, vol. 9, no. 1, pp. 145-160
31. Alvarado, F., et al. (2018), Tratamiento de sacroilitis mediante aplicación de inyecciones intraarticulares de ozono. Reporte de 75 casos, Revista Española de Ozonoterapia, vol. 8, no. 1, pp. 65-85
32. Travagli, V., et al. (2010), Ozone and ozonated oils in skin diseases: a review, Mediators of Inflammation, vol. 2010, art. ID 610418, 9 p., doi: 10.1155/2010/610418
33. Ugazio, E., et al. (2020), Ozonated oils as antimicrobial systems in topical applications. Their characterization, current applications, and advances in improved delivery techniques, Molecules, vol. 25, no. 2: 334, doi: 10.3390/molecules25020334
34. Song, M., et al. (2018), The antibacterial effect of topical ozone on the treatment of MRSA skin infection, Molecular Medicine Reports, no. 17, no. 2, pp. 2449-2455, doi: 10.3892/mmr.2017.8148
35. Varol, K., et al. (2017), Antifungal activity of olive oil and ozonated oil against Candida spp. and Saprochaete spp., Ozone Science & Engineering, vol. 39, is. 6, pp. 462-470, doi: 10.1080/01919512.2017.1322490
36. Godínez-Oviedo, A., et al. (2017), Evaluación del efecto antibacterial del aceite de oliva ozonizado contra Listeria moncytogenes, Abanico Veterinario, vol. 7, no. 1, pp. 36-43, doi: 10.21929/abavet2017.71.3
37. Xiao, W., et al. (2017), Ozone oil promotes wound healing by increasing the migration of fibroblasts via PI3K/Akt/mTOR signaling pathway, Bioscience Reports, vol. 37, no. 6, 11 p., doi: 10.1042/BSR20170658
38. Izadi, M., et al. (2019), Efficacy of comprehensive ozone therapy in diabetic foot ulcer healing, Diabetes & Metabolic Syndrome, vol. 13, no. 1, pp. 822-825, doi: 10.1016/j.dsx.2018.11.060
39. Campanati, A., et al. (2013), Topical ozonated oil versus hyaluronic gel for the treatment of partial- to full-thickness second-degree burns: a prospective, comparative, single-blind, non-randomised, controlled clinical trial, Burns, vol. 39, no. 6, pp. 1178-1183, doi: 10.1016/j.burns.2013.03.002
40. Thompson, T. (1859), Observations on the medical administration of ozonized oils, Medico-Chirurgical Transactions, no. 42, pp. 349-360, doi: 10.1177/095952875904200121